Selama masa kuliah, Buya Syafii Maarif menyambi bekerja sebagai penjaga toko sembako, guru honorer, hingga menjadi redaktur Suara Muhammadiyah.
Buya Syafii Maarif kemudian melanjutkan pendidikannya ilmu sejarah dengan mengambil Progam Master di Departemen Sejarah Universitas Ohio, Amerika Serikat.
Beliau juga meraih gelar doctor-nya dengan Progam Bahasa dan Peradaban Timur Dekat, di Universitas Chicago, Amerika Serikat.
Semasa hidup, Buya Syafii Maarif mendirikan Maarif Institute di tahun 1983 yang bertujuan untuk mengenalkan pemikiran-pemikiran toleransi, kebangsaan, sosial, hingga keislaman.
Di tahun 1998-2005, Buya Syafii menjabat sebagai Ketua Umum Pimpinan Pusat Muhammadiyah ke-13 menggantikan Amien Rais.
Selain itu, beliau juga merupakan Presiden World Conference on Religion of Peace (WCRP).***